La molécule de collagène : Son rôle, son importance
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les maladies inflammatoires et chroniques
La fameuse molécule de « collagène » permet à nos organes et à notre corps entier d’être stable sans être trop rigide, tout en étant assez flexible. Le collagène est une protéine (la plus abondante dans l'organisme humain) qui est secrétée par les cellules du tissu conjonctif. (Le mot "collagène", originaire du grec, veut dire "production de colle"; le collagène est une colle naturelle). Il y a près d'une trentaine de molécules de collagènes différentes et ces molécules sont modifiées par d'autres types de protéines (les enzymes) et elles interagissent avec un grand nombre d'autres molécules. Tout cela pour former des fibres et produire un tissu fibreux qui a ces propriétés de soutien et de résistance à l'étirement. Pour résumer, les chercheur(e)s aujourd'hui ont montré comment des mutations (défauts) dans des gènes de collagènes et d'autres molécules (donc des changements au niveau de l'ADN) ont un impact sur la production des collagènes, sur leur structure, sur leur transport dans la cellule, sur leurs interactions avec d'autresmolécules, étant responsables de cette façon des différents types de SED et mêmes d'autres maladies neuromusculaires apparentées. Manifestations ostéo-articulaires dans les connectivites
Source : Rev Med Suisse 2013 - Pierre-André Guerne
Résumé
Les manifestations articulaires sont fréquentes et constituent souvent le signe d’appel d’une connectivite qui doit être soigneusement recherchée selon la clinique, notamment par l’échographie et la recherche d’autoanticorps. Les manifestations articulaires sont souvent sévères et doivent être traitées en conséquence.
Dans le lupus, on distingue l’arthropathie non déformante non érosive, l’arthropathie de Jaccoud (déformante, non érosive) et l’arthropathie érosive (rhupus). L’ultra-son a récemment montré que les atteintes destructrices sont en fait plus fréquentes qu’initialement considéré. Par ailleurs, le lupus peut se compliquer de nécroses ou de fractures, qui se distinguent par des douleurs surtout mécaniques. Dans les autres connectivites, on retrouve, avec quelques nuances, des formes semblables d’arthropathies et de complications.
Introduction
Une bonne compréhension des manifestations articulaires des connectivites est importante, en particulier pour quatre raisons :
elles constituent souvent un signe d’appel qui devrait permettre d’arriver rapidement au diagnostic ; certaines spécificités permettent parfois de distinguer une connectivite d’une autre pathologie ; elles peuvent être sévères et justifier des traitements énergiques précoces afin d’éviter des handicaps majeurs et/ou des modifications irréversibles ; elles doivent être distinguées d’éventuelles complications qui devraient être prises en charge différemment.
Les connectivites, dont le nom n’est en fait pas idéal, sont définies par :
• des atteintes du tissu conjonctif, mais très inconstantes ;
• des atteintes surtout multisystémiques ;
• la présence très fréquente, mais inconstante, d’autoanticorps «antinucléaires».
Le groupe des connectivites comprend :
• le lupus érythémateux (LE), systémique (LES), subaigu (LESA) ou chronique ; ces adjectifs
s’appliquent en fait surtout aux atteintes cutanées, les atteintes articulaires étant, quand elles existent,
généralement chroniques dans les trois cas ;
• le syndrome de Sjögren (SS), primaire ou secondaire ;
• la sclérodermie systémique (SclS), diffuse ou localisée ;
• les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII) ;
• la connectivite mixte (pas universellement reconnue, qui associerait phénomènes de Raynaud, doigts
boudinés, arthrite non déformante et taux élevés d’anticorps anti-RNP) ;
• les connectivites de chevauchement (remplissant les critères de plusieurs connectivites) ;
• les connectivites indifférenciées (ne remplissant vraiment les critères d’aucune connectivite).
Cet article porte sur les quatre premiers groupes, les mieux définis.
Lupus érythémateux
Les manifestations articulaires (arthrites ou arthralgies) se voient surtout dans le LES et le LESA. Elles sont, avec la fatigue, les plus fréquentes du LES : environ 65% au moment de la présentation et environ 85% durant l’évolution de la maladie. Longtemps considérées comme relativement bénignes, les atteintes articulaires du LES se révèlent parfois très invalidantes.1 Elles peuvent prendre plusieurs formes, dont Van Vugt a proposé une classification qui repose sur la radiographie conventionnelle, mais qui est toujours actuelle : l’arthropathie non déformante non érosive : arthralgies de caractère inflammatoire avec tuméfactions occasionnelles mais inconstantes ; elle est bénigne et de bon pronostic.
L’arthropathie de Jaccoud : arthropathie déformante chronique. Les déformations et déviations sont caractérisées par leur réductibilité et l’absence, par définition, de signes d’érosions ou de chondrolyse en radiologie conventionnelle ; elles paraissent être la conséquence d’altérations avec hyperlaxité de l’appareil capsulo-ligamentaire. L’arthropathie de Jaccoud est souvent progressive et peut se révéler très invalidante.1
Elle est le plus souvent rapportée en association avec le lupus mais peut se voir dans les autres connectivites et d’autres rhumatismes inflammatoires.
L’arthropathie érosive (rhupus) : érosions et/ou chondrolyse semblables à celles de la polyarthrite rhumatoïde (PR), souvent associées à la présence de facteurs rhumatoïdes (FR) ou anticorps antipeptides citrullinés (ACPA), parfois très invalidante aussi.
Arthropathie de Jaccoud
Déviations cubitales et déformation en col de cygne typiques et radiographie montrant des déformations (déviations cubitales), mais pas d’érosion.
Le lupus entraîne par ailleurs souvent des ténosynovites parfois handicapantes, notamment lorsqu’elles concernent les épaules.
Des progrès diagnostiques considérables ont été accomplis avec l’introduction de l’échographie articulaire. Elle a notamment montré que des érosions étaient présentes beaucoup plus souvent qu’on ne le pensait, même dans les formes apparemment non érosives non déformantes (tableau 1), et parfois aussi dans les articulations asymptomatiques.
Visualisation des manifestations articulaires du lupus érythémateux systémique par échographie
• Ténosynovites : 40% • Arthrites (synovites articulaires) : 39% – Arthropathie non déformante non érosive par radiographie conventionnelle - Modifications inflammatoires : 37% - Erosions : 21% – Arthropathie de Jaccoud - Modifications inflammatoires : 50% - Erosions : 17% – Rhupus - Modifications inflammatoires : 87% - Erosions : 87%
Par ailleurs, le lupus, surtout traité par corticostéroïdes à hautes doses, se complique souvent de nécroses avasculaires, notamment des hanches ; ces nécroses se présentent généralement de manière différente, avec des douleurs essentiellement mécaniques ; un diagnostic précoce, généralement par IRM (figure 2), est important notamment pour éviter les traitements intempestifs de glucocorticoïdes. La fracture par insuffisance est une autre complication qui peut entraîner des tuméfactions locales avec chaleur, et donc être confondue avec une poussée d’arthrite ; les douleurs sont cependant essentiellement mécaniques et le diagnostic se fait par radiographie, ou éventuellement CT-scan ou IRM.
Nécrose avasculaire des deux têtes fémorales
Traitements des arthropathies lupiques
L’arthropathie réellement non déformante non érosive ainsi que les ténosynovites ne justifient en général que des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou éventuellement des corticostéroïdes, si possible ponctuellement ; des infiltrations sont parfois utiles, notamment pour les tendinopathies de la coiffe. Il est par contre important de s’assurer de l’absence d’érosion, et donc de progression de lésions irréversibles, en cas de doute par une imagerie sensible comme l’échographie.
L’arthropathie de Jaccoud aussi bien que l’arthropathie érosive nécessitent une adaptation propre du traitement. Les traitements de fond, qui sont probablement les plus efficaces sur ces atteintes articulaires, comprennent le méthotrexate,4 le rituximab (Mabthera)5 et le bélimumab (Benlysta), qui a récemment fait la preuve de son efficacité sur plusieurs atteintes de systèmes, dont les manifestations articulaires.
Les nécroses avasculaires se traitent de manière classique, par antalgiques, essais de décharge en fonction de la situation globale, et chirurgie, essentiellement prothétique, dans les stades avancés. Les fractures par insuffisance se traitent également par décharge et nécessitent bien évidemment un bilan phosphocalcique complet avec dosage de la vitamine D et traitement si nécessaire.
Syndrome de Sjögren
Syndrome de Sjögren primaire
Bien que moins fréquente que celle du lupus (environ 50% des patients), l’atteinte articulaire constitue souvent le premier symptôme du SS primaire ; la reconnaître et arriver au diagnostic de cette connectivite souvent considérée comme la plus fréquente (prévalence de 0,1 à 4,8%), mais certainement largement sousdiagnostiquée, est donc important car le SS est associé à des manifestations systémiques parfois sévères, notamment neurologiques périphériques et centrales, sans parler des conséquences souvent graves du syndrome sec.
L’atteinte articulaire se manifeste souvent sous la forme d’arthromyalgies, parfois sans syndrome inflammatoire, typiquement symétriques, touchant surtout les mains et les genoux, souvent intermittentes ; on note parfois des tuméfactions, une présentation oligoarticulaire et/ou asymétrique. L’atteinte articulaire du SS primaire est, en règle générale, relativement bénigne, sans érosion, mais peut, comme le lupus, entraîner des déformations de type «Jaccoud». Par ailleurs, le SS peut entraîner des atteintes des nerfs périphériques qui peuvent prendre la forme de polyneuropathies mixtes, de neuropathies purement sensitives, de mononévrites multiplex ou encore de neuropathies des petites fibres.7 Ces neuropathies, qui peuvent bien sûr entraîner des douleurs des membres, surtout inférieurs, et se révéler très handicapantes, sont parfois prises pour des atteintes articulaires. L’approche thérapeutique est très semblable à celle du lupus (cf. précédemment). L’hydroxychloroquine, quifait partie du traitement de fond chez la plupart des patients, améliore probablement les atteintes articulaires, de même que le méthotrexate 4 et le rituximab,5 mais aucune de ces molécules n’a fait la preuve de son efficacité dans des études contrôlées.
Syndrome de Sjögren secondaire
L’atteinte articulaire est généralement conditionnée par la maladie primaire, le plus souvent une polyarthrite rhumatoïde, qui dicte donc le traitement.
Sclérodermie systémique
Les atteintes articulaires sont extrêmement fréquentes dans la SclS, aussi bien dans les formes limitées que diffuses, et représentent une cause majeure de handicap, même si le pronostic de la maladie dépend surtout des atteintes viscérales.8 Elles peuvent prendre différentes formes, dont la mise en évidence nécessite souvent des techniques d’imagerie sensibles comme l’échographie ou l’IRM.
Manifestations articulaires de la sclérodermie systémique
• Simples arthralgies (48-61% des cas) • Synovites – manifestes à l’examen clinique (15-40%) – manifestes à l’échographie (42-49%) – manifestes à l’IRM (47-50%) • Ténosynovites (15-50%) • Arthropathie érosive (5- 40%) • Contractures en flexion – rigidité (principalement doigts, poignets et chevilles) • Faiblesse musculaire proximale (principalement des ceintures scapulaire et pelvienne) • Frottements des tendons (facteur prédictif
de mauvais pronostic en général) Il est à noter que les ACPA sont relativement fréquents (1,5-12% des cas), plus souvent en présenced’érosions, ce qui correspond en général à des formes de chevauchement avec la PR. Cette multiplicité des atteintes possibles nécessite des dosages réguliers de CK (créatine kinase), LDH, phosphatase alcaline, facteurs rhumatoïdes et anticorps ACPA et, le cas échéant, des prises en charge spécifiques.
Traitement médical
Le traitement de la SclS est notoirement difficile. Les atteintes articulaires peuvent être améliorées, en fonction de leur sévérité, par les AINS, la prednisone à petites doses et le méthotrexate. Récemment, des résultats très positifs sur les atteintes articulaires et, dans une moindre mesure, musculaires ont été obtenus avec le tocilizumab et l’abatacept. Myopathies inflammatoires idiopathiques (MII)
Les MMI constituent un groupe de pathologies caractérisées par une atteinte musculaire inflammatoire mais aussi par des manifestations systémiques, y compris articulaires, particulièrement fréquentes. Les atteintes articulaires précèdent d’ailleurs souvent les atteintes musculaires ; il est important de savoir distinguer une MMI en présence d’une atteinte articulaire précoce, notamment pour ne pas méconnaître les atteintes systémiques, en particulier pulmonaires, souvent occultes au début de la maladie, et dont une prise en charge précoce est importante. Des progrès significatifs ont été obtenus récemment avec la caractérisation de nombreux autoanticorps spécifiques des MII ou associés aux MII (I Lazarou-PA Guerne, J Rheumatol 2013, in press), ce qui facilite grandement le diagnostic. Un bloc des auto-AC, associés aux myosites, peut maintenant être recherché dans la plupart des laboratoires d’analyses.
Les atteintes articulaires dans les MII sont, comme dans le lupus, très diverses et comprennent notamment les arthrites non érosives, les arthropathies de Jaccoud, les arthropathies érosives, ainsi que de simples arthralgies. Il faut noter la présence non exceptionnelle d’atteintes érosives des articulations interphalangiennes distales (IPD – typiquement épargnées dans la PR et les autres connectivites).
Cette atteinte des IPD se voit particulièrement dans les MII associées à des autoanticorps antisynthétase (syndrome antisynthétase).
Lésions destructives des interphalangiennes proximales et distales dans le cadre d’une myopathie inflammatoire idiopathique associée à des autoanticorps antisynthétase (syndrome antisynthétase)
Traitement médical
Le traitement des MII n’est pas non plus codifié ; le traitement des manifestations ostéo-articulaires s’intègre généralement dans le traitement de la MII. Des résultats satisfaisants sont habituellement obtenus avec de nombreux traitements de fond, y compris le méthotrexate, le mycophénolate mofétil et le rituximab. Reconnaissance d’une connectivite qui se présente par des manifestations articulaires Les manifestations articulaires constituent souvent la ou une des premières manifestations d’une connectivite, et doivent donc être reconnues et correctement intégrées dans l’ensemble d’un tableau parfois très fruste. Distinguer une connectivite d’une autre pathologie inflammatoire comme la PR ou, à l’opposé, d’un syndrome douloureux non inflammatoire comme la fibromyalgie constitue donc souvent un challenge, avec des implications très importantes. Une série de signaux d’alerte doivent, le cas échéant, être pris en compte. Au moindre doute, le recours à des examens complémentaires appropriés est impératif.
Signaux d’alerte pour l’identification d’une connectivite en présence d’arthralgies-arthrites
1. En général (par rapport à la PR et aux syndromes douloureux non inflammatoires) – Phénomènes de Raynaud – Rash-photosensibilité – Faiblesse musculaire – Autres symptômes ou signes de manifestations systémiques (notamment pulmonaires) – Anamnèse familiale de maladie immuno-inflammatoire – Elévation des CK.
2. Par rapport à un syndrome douloureux chronique non inflammatoire – Syndrome sec surtout en l’absence d’une autre cause notamment médicamenteuse – Tuméfactions articulaires (échographie impérative en cas de doute) – Elévation de la CRP ou VS – AAN + 3. Spécifiquement par rapport à la PR – ACPA négatifs AAN : anticorps antinucléaires ; ACPA : anticorps antipeptides citrullinés ; PR : polyarthrite rhumatoïde ; CK : créatine kinase ; CRP : protéine C réactive ; VS : vitesse de sédimentation.
Examens complémentaires particulièrement utiles pour l’identification d’une connectivite en présence d’arthralgies-arthrites d’origine incertaine
1. Généralement en première intention – Echographie articulaire – Test de Schirmer et/ou sialométrie – Autoanticorps en particulier anticorps antinucléoprotéines (dont anti-SSA et anti-SSB) et bloc des autoanticorps spécifiques des myosites. Tous ces autoanticorps peuvent être positifs en cas d’AAN négatifs !
– Capillaroscopie
2. Généralement en seconde attention – Biopsie salivaire accessoire – IRM musculaire – ENMG ± biopsie musculaire
L’auteur n’a déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.Implications pratiques
> Les atteintes articulaires des connectivites constituent souvent un signe d’appel qui doit être reconnu pour
arriver rapidement au diagnostic
> La recherche d’autoanticorps spécifiques et l’échographie articulaire facilitent grandement le diagnostic des
connectivites et la caractérisation de leurs atteintes articulaires
> Les atteintes articulaires des connectivites peuvent être sévères et justifier des traitements énergiques afin
d’éviter des handicaps profonds et/ou des modifications irréversibles
> Les atteintes articulaires des connectivites sont à distinguer d’éventuelles complications (nécroses
avasculaires, fractures par insuffisance) qui doivent être prises en charge spécifiquement
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Les plantes étant actives il est important de demander l'avis de votre médecin.
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